ENDOCRINE SYNDROME
DICER1
GENE
Dr. SEVERINO REY NODAR | www.pathreview.net
https://www.Foresc.org/
En la mayoría de las neoplasias del síndrome, se ha detectado una variante patogénica bialélica en DICER1: por lo general, una variante patogénica con pérdida de función de la línea germinal en un alelo y una variante de punto crítico somático específica del tumor en el segundo alelo. Varios estudios han demostrado que "la inactivación monoalélica de DICER1 promueve la tumorigénesis, mientras que la pérdida bialélica es inhibidora, y aunque la inactivación de un alelo de DICER1 es el evento inicial en el síndrome de DICER1", lo que lleva "a la desregulación de los niveles de miARN, se deben requerir otros eventos para que el cáncer se desarrolle". Solo un tercio de los portadores de DICER1 presentan una neoplasia durante la vida, lo que sugiere que se requieren múltiples eventos adicionales (teoría “del segundo golpe”).
Este proceso sugiere una función supresora de tumores haploinsuficiente predominante, en la que funciona una copia de DICER, aunque mutada, en lugar de un modelo supresor de tumores más clásico de "dos golpes", que se ha descrito en asociación con un diagnóstico anterior de enfermedad relacionada con DICER1 donde la función del gen oncosupresor no es preservada.
La pérdida completa de DICER es incompatible con la vida, mientras que las mutaciones somáticas en el dominio RNasa IIIb se han asociado con una forma más grave del síndrome de DICER1, denominado síndrome GLOW por retraso global del desarrollo, quistes pulmonares, sobrecrecimiento y tumor de Wilms.
La afectación recurrente de órganos específicos (pulmones, tiroides, riñones, ovarios) en presencia de alteraciones de DICER1 puede llevar a inferir que los efectos de los miARN sobre la expresión génica son específicos de tejido. No obstante, la penetrancia de cada una de las neoplasias asociadas con DICER1 en condiciones hereditarias no se comprende por completo. Las personas que portan mutaciones de pérdida de función de la línea germinal pueden presentar características clínicas en algunos sitios de su cuerpo, mientras que los pacientes con mutaciones en "puntos calientes" en mosaico son más propensos a manifestaciones en múltiples sitios.
Este síndrome muestra un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia reducida, lo que probablemente disminuye la tasa de casos familiares. En los casos de PPB, alrededor del 80% de las variantes patogénicas de línea germinal de DICER1 son heredadas por uno de los padres y casi el 20 % son de novo.
Schematic diagram of the various locations of endocrine tumors associated with DICER1 syndrome.
A full color version of this figure is available at https://doi.org/10.1530/ERC-17-0509
Bocio multinodular y cáncer epitelial diferenciado de tiroides (CDT)
El bocio multinodular (BMN/MNG en inglés) es un trastorno común caracterizado por un crecimiento nodular excesivo de la glándula tiroides, generalmente en el contexto de una hiperplasia parenquimatosa difusa. Se ha dilucidado la base bioquímica y genética de muchos de los subtipos conocidos de bocio tiroideo, pero se sabe poco sobre la genética subyacente en la forma no tóxica. Se han identificado dos loci para MNG familiar: MNG1 en el cromosoma 14q (Herencia mendeliana en línea en el hombre [OMIM] %138800) y MNG2 en el cromosoma X (OMIM %300273). Varios informes publicados identifican tumores ováricos de células de Sertoli-Leydig (SLCT) que ocurren con MNG familiar. Los SLCT representan menos del 0,5 % de todas las neoplasias ováricas, pero por lo general ocurren en mujeres más jóvenes y son los tumores ováricos productores de andrógenos más comunes.
El blastoma pleuropulmonar (PPB), un tumor torácico mesenquimatoso pediátrico raro, que se vinculó recientemente a la misma región que MNG1 en el cromosoma 14q. Mutaciones germinales en DICER1 han sido identificadas en 11 de 11 familias de niños con PPB, nefroma quístico o rabdomiosarcoma embrionario, conocido como síndrome de displasia y tumor familiar de PPB (PPB-FTDS).
Algunas familias de PPB también contienen MNG y tumores gonadales (incluidos los SLCT).
En la glándula tiroides, el síndrome DICER1 se asocia con bocio multinodular de aparición temprana y también con carcinomas tiroideos. Estudios han demostrado que las mutaciones somáticas de DICER1, aunque raras, pueden ocurrir en tumores tiroideos con patrón folicular, como adenomas foliculares y carcinomas tiroideos foliculares, con una tasa más alta observada en carcinomas tiroideos foliculares pediátricos y en carcinomas tiroideos foliculares con una arquitectura macrofolicular. También se han informado mutaciones somáticas de DICER1 en carcinomas papilares de tiroides de la edad pediátrica que carecen de otras alteraciones típicamente asociadas con la tumorigénesis tiroidea. Aunque los carcinomas de tiroides con mutaciones subyacentes en DICER1 suelen ser indolentes, estudios recientes han demostrado que el carcinoma de tiroides pobremente diferenciado y el tiroblastoma, ambos tumores agresivos, también albergan mutaciones en DICER1.
Los nódulos tiroideos que tienen mutado el gen DICER son significativamente más grandes, ocurren predominantemente en mujeres y pacientes más jóvenes. Se ha descrito cierta predilección por la población hispana.
Si bien los tumores de tiroides son los más comunes de las glándulas endocrinas, no es el más estudiado en relación con las mutaciones en DICER1. A pesar de ello, se han encontrado mutaciones en la línea germinal en DICER1 en individuos con bocio multinodular (BMN). Si bien, el BMN no es maligno, algunos estudios sugieren que la tasa de cáncer de tiroides puede ser de 10 a 20 % más alta en pacientes con mutaciones en DICER1 con BMN. Un estudio de 2011 centrado en las mutaciones de DICER1 en BMN familiar concluyó que las mutaciones de DICER1 eran responsables de BMN familiar autosómico dominante y del BMN con el tumor de Sertoli–Leydig del ovario y que no es necesario que coexistan con PPB.
Estudios recientes han proporcionado vínculos más directos entre las mutaciones de DICER1 y el cáncer de tiroides. En una serie de tres pacientes con CDT y PPB, se identificaron mutaciones somáticas adquiridas en DICER1 en tejido tiroideo, acompañadas de mutaciones hereditarias de línea germinal en DICER1. Las mutaciones somáticas en estos individuos fueron mutaciones hotspot, que interfieren con la coordinación de los residuos de iones metálicos en el dominio RNasa IIIb de DICER1, que también se han observado en otros individuos con CDT y mutaciones de línea germinal en DICER1. También se han observado mutaciones somáticas de punto de acceso (E1813G, E1813K, D1810H) en carcinoma papilar de tiroides (PTC) sin mutación de línea germinal en DICER1 y se prevé que tengan un alto impacto en la función de la proteína DICER1.
El riesgo de CDT es moderadamente elevado con la existencia de mutaciones en DICER1, pero en una publicación de 2012, informaron el desarrollo de carcinoma folicular de tiroides después de que los pacientes fueran tratados por blastoma pleuropulmonar (PPB) usando quimioterapia en dosis alta y trasplante hematopoyético de células madre (TPH).
Aunque la literatura es limitada, encontramos un reporte donde se describía que había una tasa de prevalencia particularmente alta (60%) de carcinomas foliculares de tiroides en pacientes con PPB con una mutación en DICER1, que fueron tratados con quimioterapia a altas dosis y radioterapia. Se sabe que las anomalías genéticas, así como las quimioterapias y las radioterapias contribuyen al desarrollo de carcinomas secundarios de tiroides, pero este estudio encontró que ambas terapias podían aumentar la susceptibilidad de los pacientes con PPB de desarrollar carcinoma folicular de tiroides secundario.
Es una neoplasia embrionaria de alto grado compuesta de células primitivas y estroma mesenquimal con variable diferenciación. El tiroblastoma es un nuevo tumor tiroideo agresivo que lleva a la muerte en ~50% de los pacientes. Estos tumores fueron reconocidos como una entidad distinta y ahora están incluidos en la 5ª edición de la Clasificación de tumores endocrinos y neuroendocrinos de la OMS.
La identificación de alteraciones somáticas de DICER1 en el tiroblastoma ha llevado a proponer que otros tumores teratoides malignos, el carcinosarcoma de tiroides y un subconjunto de teratoma tiroideo maligno pueden requerir una reclasificación. Distinguir un tiroblastoma de otras neoplasias tiroideas primarias con características primordiales es crucial para una clasificación tumoral precisa.
Las características histológicas son muy similares en los pocos casos publicados y usualmente, son tumores no encapsulados, predominantemente bien delimitado con bordes irregularidades, con invasión del parénquima tiroideo normal adyacente. Tienen un patrón de crecimiento bifásico, compuesto por nidos y cordones de células epiteliales entremezcladas con células estromales fusiformes y elementos heterólogos, con frecuencia rabdomiosarcomatoso. Frecuentes mitosis (≥20 x 10 hpf)
Los tumores de células de Sertoli-Leydig del ovario (SLCT, por sus siglas en inglés) son un tipo raro de tumor del estroma de los cordones sexuales y constituyen menos del 0,5 % de todos los cánceres de ovario. Los SLCT contienen células de Sertoli y Leydig, que son células somáticas que se encuentran dentro de la gónada masculina. Es probable que los SLCT se deriven de células pregranulosas primitivas y, por lo tanto, representen una génesis pseudogonadal masculina en el ovario. Los pacientes suelen presentarse en la segunda o tercera década de la vida y, a menudo, tienen características de exceso de andrógenos, como amenorrea, hirsutismo, voz más grave y dolor de clítoris.
La gran mayoría, más del 95% de los tumores, son unilaterales, estadio 1 de la FIGO y están moderada o mal diferenciados. Cada vez está más claro que la patogenia del SLCT es a través de una mutación en el gen DICER1.
A diferencia del PPB, el rango de edad de mayor riesgo de tumores del tracto genital es amplio (2 a 40 años), incluso si algunos datos sugieren que los SLCT de ovario que surgen en pacientes portadoras de variantes de DICER1 ocurren principalmente en la segunda década. Los SLCT moderadamente diferenciados son los más comunes, pero también se han descrito tumores de células de la granulosa juvenil (JGCT), ginandroblastoma y tumores del estroma de los cordones sexuales no clasificados. La mayoría de los tumores están en estadio I, presentando síntoma androgénicos y una masa pélvica, que rara vez puede ser bilateral. El pronóstico del tumor de células de Sertoli-Leydig del ovario es generalmente favorable, pero un informe reciente indica que las variantes somáticas de SLCT de DICER1 pueden estar relacionadas con un mayor riesgo de recaída que otras.
La investigación actual sobre DICER1 en tumores gonadales tiene como objetivo no solo encontrar nuevos enfoques terapéuticos, sino también ayudar en la clasificación de tumores de cordones sexuales y del estroma ovárico problemáticos o previamente inclasificables, en particular, información pronóstica, ya que es una evidencia clave en cualquier consulta de cáncer.
La ausencia de mutaciones de DICER1 en SCST no clasificados puede sugerir la existencia de distintos subtipos de tumores con diferentes mecanismos de patogénesis. Wang y sus cols. encontraron que los SLCT con mutaciones hotspot de DICER1 presentaban con frecuencia varios focos reticulares, que se observan típicamente en pacientes afectados con SLCT moderadamente y pobremente diferenciados
Una vez que se identifica el síndrome de DICER1 y se trata la neoplasia inicial, se debe considerar la vigilancia de la recurrencia y el desarrollo de tumores adicionales relacionados con DICER. Se recomienda asesoramiento genético sobre las implicaciones de un diagnóstico de mutación familiar en DICER1.
Figura- Tumor de Sertoli-Leydig del ovario con elementos heterólogos. Note la presencia de epitelio endoemtrial (Izq) y de tipo gastrointestinal (Der).
Figura- Tumor de Sertoli-Leydig del ovario.
Figura- Tumor de Sertoli-Leydig del ovario con cristales de Reinke (cristales intracitoplasmáticos) que se encuentran con frecuencia en este tipo de tumor.
El blastoma hipofisario es un tumor extremadamente raro de la hipófisis anterior. Las pruebas genéticas realizadas en 14 casos, de un total de 16 descritos hasta la fecha, mostraron que todos tienen al menos una variante patogénica en DICER1. Por tal motivo, el blastoma hipofisario puede considerarse patognomónico del síndrome DICER1.
Una característica llamativa entre los pacientes con PitB es que presentan características de la enfermedad de Cushing, con niveles elevados de ACTH en sangre e hipercortisolismo. También se ha observado que además de los rasgos característicos que se encuentran en muchos de los casos de PitB, también pueden coexistir con PPB y nefroma quístico.
Histopatológicamente, el tumor es distinto de otros tumores adenohipofisarios pediátricos, exhibiendo un epitelio tipo Rathke primitivo dispuesto en rosetas y estructuras glandulares, pequeñas células foliculo-estrelladas (FS) y una gama limitada de células secretoras completamente diferenciadas. Estas últimas casi siempre son inmunorreactivas para la sinaptofisina y la cromogranina y siempre expresan ACTH en al menos un subconjunto de células. Algunos casos descritos también incluyeron grupos de células secretoras de GH. Ultraestructuralmente, la hipófisis tumoral se parece a la glándula pituitaria en estadio embrionario de 10-12 semanas. El nombre “blastoma” fue elegido por Scheithauer para reflejar la apariencia embrionaria-primordial y la presentación neonatal de estos tumores.
La inclusión de PitB en la categoría de blastoma se basó en varios factores delineados por Scheithauer. El término “blastoma” implica que el tumor tiene la apariencia de tejido embrionario hipofisario y exhibe potencial maligno, pero se han planteado dudas sobre si PitB es realmente maligno clínicamente. Muchos de los PitB se comportan de manera agresiva y son fatales en aproximadamente el 40 % de los casos. La muerte de muchos niños puede deberse a los efectos del tumor local que causan un aumento de la presión intracraneal y daño a los tejidos circundantes o debido al exceso de cortisol sérico que causa la enfermedad de Cushing grave, a menudo letal.
En la actualidad hay especulaciones en torno a la célula de origen de PitB. Los estudios histológicos sugieren que la perturbación de las células madre hipofisarias podría ser la base de la patogenia de estos tumores y los avances recientes en la identificación de células madre cancerosas en otras lesiones confirman aún más este argumento. La identificación de mutaciones de DICER1 en la serie de Leanne de Koch de PitB (que se prevé que alteren los perfiles de miARN de los tumores) junto con los datos emergentes que muestran que los miARN juegan un papel en la regulación de los marcadores de células madre y la presencia de "células madre" de FS dentro de PitB proporciona una posible explicación de la disontogénesis pituitaria que conduce a PitB que podría explorarse.
Obviamente, se debe realizar más trabajo para comprender el papel de las mutaciones de DICER1 en PitB. Sin embargo, la evidencia actual sugiere que las mutaciones DICER1 de la línea germinal son un factor importante que contribuye al desarrollo de PitB, junto con una segunda mutación somática adquirida en el dominio RNase IIIb. Este modelo de desarrollo tumoral de "dos golpes" es el sello distintivo de muchos tipos de cánceres humanos y parece ser característico de las mutaciones DICER1 en PitB.
Blastoma Pituitario.
En la tinción H&E (izquierda), la lesión consiste en células pequeñas y estructuras glandulares que rodean agregados de células más grandes con citoplasma más abundante.
Los primeros se asemejan al epitelio de Rathke (derecha).
A) Blastoma Hipofisario. Imagen de RM sagital de la línea media post contraste ponderada en T1 que muestra una masa en la región hipofisaria (flecha roja).
B) tinción con hematoxilina y eosina (H&E) ×250: tres folículos agrandados revestidos por células madre.
C) Tinción inmunohistoquímica de hormona de crecimiento (GH) ×400: GH agrandada/células de la subunidad alfa inmunopositivas para GH. Inmunotinción ACTH ×400: pequeño vaso rodeado de células madre. Algunas células muestran inmunorreactividad para ACTH.
Kock L, Sabbaghian N, Plourde F, Srivastava A, Weber E, Bouron-Dal Soglio D, Hamel N, Choi JH, Park SH, Deal CL, Kelsey MM, Dishop MK, Esbenshade A, Kuttesch JF, Jacques TS, Perry A, Leichter H, Maeder P, Brundler MA, Warner J, Neal J, Zacharin M, Korbonits M, Cole T, Traunecker H, McLean TW, Rotondo F, Lepage P, Albrecht S, Horvath E, Kovacs K, Priest JR, Foulkes WD. Pituitary blastoma: a pathognomonic feature of germ-line DICER1 mutations. Acta Neuropathol. 2014 Jul;128(1):111-22. doi: 10.1007/s00401-014-1285-z. Epub 2014 May 20. PMID: 24839956; PMCID: PMC4129448.
Se han realizado varias investigaciones sobre el papel de las mutaciones de DICER1 en la glándula pineal. La investigación actual sugiere que las mutaciones de DICER1 pueden contribuir al desarrollo de pineoblastoma (PinB), un tumor neuroectodérmico primitivo maligno (grado IV) de la glándula pineal, que ocurre típicamente en niños.
También se han implicado unos pocos genes en la patogenia de los pineoblastomas, por ejemplo, RB1 en el contexto del "retinoblastoma trilateral".
Hasta la fecha, en los pineoblastomas relacionados con DICER1, la pérdida de heterocigosidad del alelo DICER1 wild type parece ser el evento somático, en contraste con las típicas mutaciones hotspot que generalmente conducen a una heterocigosidad real de la línea germinal. Además, las mutaciones somáticas DROSHA y DGCR8, ambas relacionadas con la vía de regulación de miARN Dicer, se han documentado recientemente en pineoblastomas, además de mutaciones somáticas y de línea germinal en DICER1, lo que indica que el desarrollo de pineoblastoma está influenciado por alteraciones de los procesos de miARN.
Varias publicaciones han examinado el papel de DICER1 en el páncreas maduro y en desarrollo, así como la relación entre las mutaciones del gen DICER1 y la diabetes. Es evidente a partir de estos estudios que DICER1 juega un papel crucial en el desarrollo y mantenimiento del páncreas adulto.
La actividad reguladora de DICER es crucial para la preservación de la diferenciación normal de las células acinares y se sabe que la eliminación homocigótica de DICER conduce a la pérdida de la polaridad de las células acinares, lo que inicia tanto las transición epitelial-mesenquimal como la metaplasia acinar a ductal (Wang et al. 2014). Además, se ha demostrado que la interferencia con la señalización de DICER1/miRNA puede provocar defectos en la señalización de la insulina y el metabolismo de la glucosa, lo que quizás identifique un nuevo objetivo terapéutico para la diabetes mellitus.
Al igual que otros tumores endocrinos, los paragangliomas son neoplasias poco frecuentes, con una incidencia anual de 1 en 1,3 millones, y se ha documentado que las metástasis ocurren en solo el 1-3% de los casos. Se ha logrado un progreso considerable en la comprensión de la base genética de los paragangliomas y se han reconocido muchas formas familiares.
Hasta la fecha, y hasta donde sabemos, no se han realizado estudios para examinar el papel de las mutaciones de DICER1 en los paragangliomas, probablemente debido a la baja prevalencia de paragangliomas en la población. Sin embargo, otros genes han sido implicados en su patogenia. El descubrimiento de estas mutaciones ha permitido comprender mejor la patogenia de los paragangliomas y su prevalencia en las familias. Se desconoce si se hará o no un descubrimiento similar con las mutaciones de DICER1.
Aunque se ha llevado a cabo una cantidad sustancial de investigación para determinar el papel de DICER1en la glándula suprarrenal, hasta donde sabemos, no ha habido estudios que identifiquen mutaciones de DICER1 en tumores de la médula suprarrenal. Los estudios se han centrado principalmente en su papel en el desarrollo, mantenimiento y función de la médula suprarrenal y la corteza suprarrenal.
Solo un estudio, hasta donde sabemos, ha examinado las mutaciones de DICER1 en el cáncer adrenocortical. De Sousa y colaboradores examinaron una gran cohorte de tumores adrenocorticales en adultos (ACT) y no encontraron mutaciones hotspot en 31 adenomas suprarrenales y 30 carcinomas suprarrenales (de Sousa et al. 2015). Se desconoce si hubo o no otras mutaciones presentes, ya que solo se secuenció el dominio RNasa IIIb. Estos autores, sin embargo, encontraron que el gen y la expresión de DICER1 era mayor en el 51% de los carcinomas adrenocorticales que en los adenomas estudiados.
La falta de investigación sobre las mutaciones de DICER1 en enfermedad tumoral adrenocortical probablemente refleja el hecho de que el cáncer adrenocortical (ACC) tiene una incidencia anual de solo 0,5 a 2 casos por millón de habitantes.
Con la rareza de ACC y el aumento relativamente reciente en el interés de DICER1, no sorprende que se hayan publicado pocos artículos sobre este tema. Sin embargo, la presencia de mutaciones de DICER1 en muchos cánceres endocrinos requiere más investigación sobre las mutaciones de DICER1 en la glándula suprarrenal, dada la naturaleza devastadora de la enfermedad y la falta de tratamientos eficaces.
Si bien se ha demostrado que el papel de DICER1 de tipo Wild type es necesario para la función normal de la paratiroides en respuesta a la hipocalcemia y la uremia, no se han realizado estudios que examinen el papel de las mutaciones de DICER1 en la patogenia de los tumores paratiroideos a pesar de que los tumores paratiroideos son bastante prevalentes y muchos son asintomáticos o tienen síntomas que no son muy evidentes. Debido al diagnóstico incorrecto, la morbilidad de los carcinomas de paratiroides sigue siendo alta, aunque solo representan el 0,55% de todos los tumores de paratiroides diagnosticados. Dado que las mutaciones de DICER1 son prevalentes en muchos tumores de origen endocrino, su papel en los tumores de paratiroides exige atención. La investigación adicional debería apuntar a mejorar la identificación de la enfermedad, lo que conduciría a un diagnóstico más temprano e, idealmente, a un mejor pronóstico para las personas con estos tumores.
Los métodos de pruebas genéticas moleculares, incluidas las pruebas de panel de un solo gen o de múltiples genes, se pueden considerar cuando las características clínicas, de imagen y/o histopatológicas evocan el diagnóstico de un síndrome DICER1. La heterocigosis es la afección más común en los pacientes con síndrome de DICER1, donde comúnmente una variante del gen de pérdida de función de la línea germinal genera una proteína truncada. Estas variantes se pueden identificar mediante secuenciación de Sanger o NGS. La NGS tiene ventajas específicas sobre la secuenciación tradicional de Sanger, considerada el estándar de oro para el análisis de mutaciones durante muchos años, ya que se pueden analizar simultáneamente múltiples genes en varios pacientes. De hecho, cuando el fenotipo es difícil de distinguir de muchos otros síndromes de predisposición al cáncer, las pruebas genéticas exhaustivas, basadas en paneles multigénicos o análisis del exoma, pueden ser útiles para identificar los defectos moleculares subyacentes a la afección.
Además de las mutaciones puntuales, también se han documentado otras alteraciones predisponentes de DICER1, incluida la deleción de todo el locus de DICER1 o deleciones intragénicas que involucran uno o más exones. Los métodos utilizados para detectar este tipo de alteraciones pueden incluir la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR), la amplificación de sonda dependiente de la ligadura multiplex (MLPA) y la micromatriz dirigida a genes. Finalmente, las pruebas de genética molecular del ADN tumoral pueden ser necesarias para identificar el mosaicismo somático, que se observa en el 10 % de las personas con el síndrome DICER1.
Aunque los riesgos de malignidad son elevados, la mayoría de los pacientes con variantes patógenas de línea germinal DICER1 viven una vida sana. En efecto, un tumor ocurre en el 19,3% de las pacientes que portan variación patogénica germinal a la edad de 50 años y el riesgo neoplásico aumenta con la edad, especialmente en el sexo femenino, que está expuesto al riesgo de presentar neoplasias ginecológicas.
Schultz y cols. han definido las indicaciones para el asesoramiento y las pruebas genéticas de DICER1, y también han proporcionado estrategias de cribado específicas para gestionar el riesgo en portadores de variantes patogénicas de DICER1. Las pruebas genéticas de línea germinal DICER1 se deben considerar en individuos con un criterio mayor o dos menores. “Los criterios principales son: BPP, quistes pulmonares en la infancia, rabdomiosarcoma embrionario torácico, nefroma quístico, sarcomas genitourinarios, incluido el sarcoma indiferenciado, tumor de células de Sertoli-Leydig de ovario, ginandroblastoma, rabdomiosarcoma embrionario de ovario o del cuello uterino, tumores neuroendocrinos genitourinarios/ginecológicos, bocio multinodular o cáncer de tiroides en dos o más familiares de primer grado o en un paciente índice con antecedentes familiares compatibles con el síndrome DICER1, bocio multinodular de inicio en la infancia o cáncer diferenciado de tiroides, meduloepitelioma del cuerpo ciliar, hamartoma condromesenquimatoso nasal, pineoblastoma, blastoma hipofisario. Los criterios menores son: quistes pulmonares en adultos, quistes renales, tumor de Wilms, bocio multinodular o cáncer tiroideo diferenciado, rabdomiosarcoma embrionario distinto del torácico o ginecológico, tumor neuroendocrino pobremente diferenciado, sarcoma indiferenciado, macrocefalia”.
Se han establecido pautas de vigilancia para individuos con una variante patógena DICER1 de línea germinal. Las pautas actuales incluyen “radiografía de tórax cada 4 a 6 meses hasta los 8 años y cada 12 meses hasta los 12 años; se debe considerar una tomografía computarizada de tórax. Se debe considerar una radiografía de tórax o una TC de tórax basales cuando el diagnóstico se realiza después de los 12 años. La ecografía de tiroides se recomienda a la edad de ocho años con ecografías posteriores cada tres a cinco años. Las personas con antecedentes de exposición a la quimioterapia deben comenzar con una ecografía tiroidea dentro de los tres a cinco años posteriores al tratamiento. Las ecografías pélvicas para la vigilancia de tumores ginecológicos en mujeres se recomiendan cada 6 a 12 meses a la edad de ocho años y se extienden hasta por lo menos los 40 años. La detección del nefroma quístico y otros tumores renales incluye ecografías abdominales cada seis meses hasta los ocho años y luego anualmente hasta los 12 años. Se recomienda la medición de la agudeza visual y el examen oftalmológico dilatado para detectar meduloepitelioma del cuerpo ciliar anualmente desde los tres años hasta los diez años como mínimo. El examen físico anual debe ser considerado por un médico experto”.
Algunos estudios exploraron el uso de metformina en ratones para regular al alza DICER1 y proteínas vinculadas para contrarrestar los efectos del síndrome de DICER1. A pesar de que los pacientes afectados por mutaciones bialélicas de DICER1 pueden no beneficiarse de este tratamiento, se propondrá metformina a pacientes con alteración de un solo alelo, para intentar aumentar la producción de la proteína DICER1 y compensar el déficit, evitando la cascada oncogenética.
El síndrome de DICER1 es una condición rara causada por variantes de la línea germinal de DICER1; la aparición de una segunda mutación específica de tejido somático conduce a diferentes fenotipos que van desde lesiones benignas hasta tumores malignos. La detección de variantes de DICER1 debe realizarse en todos los pacientes con BPP y considerarse en algunas lesiones benignas y tumores malignos. Es necesaria una pronta identificación de este síndrome para planificar un correcto seguimiento y cribado de la aparición del tumor durante la vida del paciente.
El descubrimiento de las mutaciones de DICER1 y el síndrome de predisposición tumoral familiar resultante ha provocado un aumento del interés en torno al gen DICER1 y su implicación en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Las mutaciones de DICER1 son particularmente frecuentes en tumores y cánceres de origen endocrino y deben ser considerados un factor de riesgo para estas condiciones especialmente cuando se asocian a sospechas clínicas como BPP concurrente.
Debe ser una prioridad caracterizar las mutaciones de DICER1 en los tumores endocrinos menos comunes y aquellos cuya etiología es menos conocida. Aunque está bien establecido que las mutaciones DICER1 juegan un papel en el desarrollo del blastoma hipofisiario, pineoblastoma, tumores gonadales y tumores tiroideos, la investigación actual sobre mutaciones DICER1 en tumores pancreáticos, paratiroideos, adrenomedulares y paragangliomas es muy escasa o inexistente. Si se identifican mutaciones de DICER1 en estos tumores, podría conducir al descubrimiento de una nueva diana terapéutica para ellos, que tienen pocos otros tratamientos viables. Además, la identificación de mutaciones DICER1 en estos tumores puede permitir una mejor clasificación de las lesiones que actualmente son inclasificables o de naturaleza ambigua. Esto conducirá a diagnósticos más rápidos y precisos por parte de los médicos, lo que en última instancia permitirá una atención al paciente mejorada y más personalizada.
Front. Oncol. 10:614541. doi: 10.3389/fonc.2020.61454
Within the pages of this enlightening volume, we embark on a captivating exploration of the gene DICER1, uncovering its remarkable synergy with Endocrinology and Genetics, fortified by cutting-edge genomic tests. This book delves into the intricacies of DICER1's involvement, its unique characteristics, and its broader implications, revolutionizing the landscape of precision medicine.
Emphasizing the crucial role of early disease detection and its impact on future generations, DICER1 emerges as a pivotal gene in contemporary medicine. Through its precision in individualized patient designation, the book breaks free from conventional approaches, honing in on personalized therapies tailored to each patient's unique needs.
Authored by Dr. Severino Rey Nodar from FORESC-FEBIP in the USA and Dr. Carlos A. Cardenas from Spain, this comprehensive study brings to light the captivating association between DICER1 and Endocrinological diseases. It reveals the ongoing discoveries of gene-related diseases, their modes of transmission, evolution, and optimized clinical interventions, promising centralized therapies with far-reaching implications.
As we journey through the intriguing convergence of Endocrinology, Genetics, and genomics, this manuscript unveils profound insights into the transformative potential of precision medicine. The exploration of DICER1's genetic tapestry opens new horizons, revolutionizing therapeutic paradigms for the betterment of countless lives. This book stands as a testament to the authors' collaborative efforts, extensive research, and expertise, offering a valuable resource that will shape the future of medical understanding and care.
Dr. Severino Rey N. - Dr. Carlos Cardenas A.
